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Con il Dottor Giulio Pellegata parliamo anche di coronavirus. Difese immunitarie e dell’importanza dei numeri.

L’intervista è avvenuta il 27 febbraio 2020. Attualmente (16-01-2021) siamo usciti da otre 8 mesi (4 maggio) dall’emergenza sanitaria della prima ondata epidemica (fase 1), anche se si è presentata una nuova ondata di contagi, che in alcune regioni, inizialmente definite zone rosse, è tornata ad impegnare i posti letto dei ricoveri in medicina con progressiva occupazione delle Terapie Intensive. Dal 6 novembre fino al 3 dicembre, si è attivata una nuova limitazione della libera circolazione dei cittadini e di molte attività commerciali, diversificate per regioni, in base a determinati parametri di diffusione del contagio in relazione alla capacità di gestione sanitaria. Fino al 6 di gennaio 2021, proseguiranno limitazioni degli spostamenti tra regioni e resteranno chiusi gli impianti dedicati agli sport invernali.

L’epidemia da SARS-COV-2 determina la patologia denominata COVID-19 (Corona Virus Desease-2019). L’epidemia ha avuto in fase iniziale una crescita molto rapida, con esponenziali nuovi casi di contagio, malattia e decessi. Nell’arco di 50 giorni, a seguito del Lock Down, si è verificato un rallentamento riconducibile ad un picco o plateau raggiunto e superato. In Lombardia i focolai di contagio si diffondono nelle comunità territoriali legate al mondo agricolo e all’attività commerciale degli allevamenti intensivi di animali. Molto probabilmente i primi contagiati sono presenti già a settembre 2019. Contagi forse avvenuti attraverso i contatti commerciali con la Germania. La città di Milano e provincia, appena sfiortata durante la prima ondata, diviene epicentro nella seconda ondata. Nella sola Lombardia, il tasso di letalità rilevato è stato stimato oltre il 10%. Durante la prima ondata testano solo pazienti con segni evidenti di malattia. Il Tasso di Letalità viene ricavato in base al rapporto tra il numero dei decessi, diviso il numero dei contagiati risultati positivi ai test. E’ molto probabile che il numero dei contagiati fosse almeno 10 o 15 volte superiore. Ad oggi il numero di decessi ufficiali, in Italia ha superato quota 80.000. Questo dato rappresenterebbe la punta del iceberg di una grande diffusione dell’infezione, il cui tasso di letalità risulterebbe a livello mondiale tra 0,6% e 0,7%, ossia 6 /7 volte più letale della comune influenza stagionale che raggiunge lo 0.1%. Inoltre va sottolineato che vi è una differenza tra la letalità diretta del virus e la morte per comorbilità, ossia la presenza di altre patologie associate, responsabili della morte dei pazienti risultati positivi al virus. Percentuale di soggetti che risulta essere oltre il 95% delle cause di decesso e che nel 98% dei casi riguarda persone di età sopra gli 80 anni.

Criticità sanitaria che nella seconda ondata si estende prevalentemente nelle aree metropolitane più popolate come Milano, Torino, Roma, Napoli etc. I focolai si generano in coincidenza con il rientro delle persone dalle vacanze estive, e con la ripresa del lavoro e delle attività scolastiche. L’epidemia si diffonde progressivamente senza possibilità di tracciatura tra settembre, ottobre e novembre con migliaia casi di COVID-19, malattia che si manifesta in modo più intenso fortunatamente solo nel 5% dei contagiati (circa 1 su 20 di coloro che risultano positivi al tampone).

A fine dicembre 2020, il numero dei decessi totali correlati a positività a virus SARS-COV-2 e quindi conteggiati come COVID-19, ha superato i 80.000 soggetti, 98% dei quali aventi età superiore agli 80 anni, affetti da una o più patologie croniche. l’Italia risulterebbe il paese più colpito al mondo in relazione alla numero di abitanti: 109 pazienti deceduti attribuiti a COVID-19 su 100.000 abitanti. E’ possibile che questo dato negativo dipenda dal conteggio che in altri paesi tiene conto del tempo trascorso tra il primo test risultato positivo e il decesso del paziente. Infatti trascorse 3 settimane, la causa di morte non viene più attribuito all’infezione virale, se il decesso avviene a causa di altre patologie pregresse all’infezione.

La pericolosità di questa nuova infezione virale, rispetto al virus influenzale od ad altri parainfluenzali, si è distinta per tre principali caratteristiche di cui la prima è probabile, la seconda lo è di meno, la terza è una comprovata evidenza clinica ed anatomopatologica:

  1. molti individui contagiati (sino al 95%) possono essere asintomatici o avere pochi sintomi (paucisintomatici), divenendo dei possibili diffusori “invisibili”;
  2. una più elevata infettività del virus SARS-COV 2, rispetto ad altri ceppi virali parainfluenzali conosciuti, dovuta ad una presunta maggiore resistenza del virus nei materiali biologici al di fuori del corpo. Tale ipotesi ha una recente (ottobre 2020) pubblicazione scientifica (australiana) che dimostrerebbe tale dato con una persistenza del virus nei residui di tessuti cellulari biologici fino a 3 settimane, a temperature inferiori a 21 gradi C, contro 17 giorni del virus influenzale. Alcuni studi, ancora da approfondire, avrebbero messo in evidenza che le microparticelle di saliva che rimangono in sopensione nell’aria per almeno 20 min, in ambienti chiusi, con poca areazione, risulterebbero essere una possibile via di contagio. Per questo motivo le Autorità hanno preso la decisione di fare indossare sempre le mascherine chirurgiche in ambienti chiusi specie se affollati e senza areazione esterna. Attualmente, in considerazione della rapida ripresa dei casi di malattia, vige l’obbligo di indossare le mascherine chirurgiche anche negli spazi aperti, se si presentano le condizioni di non poter mantenere un distanziamento sufficiente a preservare un livello di sicurezza di almeno 1 metro.
  3. in caso di infezione aggressiva da SARS-COV 2 (0,5% della popolazione infettata), è invece accertato che sono frequenti le manifestazioni di polmonite diffusa di tipo interstiziale associata a fenomeni micro-trombo-embolici, con coinvolgimento anche a livello sistemico (DIC: Coagulazione Intravasale Disseminata). Questo quadro determina numerosi casi di insufficienza respiratoria acuta ma anche cardiomiopatie, ictus cerbrali, danni epatici, reanali. Tutte situazioni situazioni emergenziali che necessitano di ricovero in reparti di Terapia Intensiva. Quest’ultimo aspetto, legato alla coagulazione intravascolare disseminata (DIC) dei vasi sanguigni in sede polmonare o in altri distretti coinvolti dall’infiammazione massiva, hanno comportato un aumento del tasso di letalità durante il primo perido epidemico, in cui vi era il divieto di eseguire autopsie per timore del contagio virale. Purtroppo ignorare questo aspetto, insieme alla mancata attuazione del piano nazionale pandemico, che risulta non essere più stato realmente aggiornato dal 2006, ha causato un probabile forte aumento di decessi in fase iniziale.

Questi dati, in particolare il punto 1 e 3, hanno fatto probabilmente la differenza nelle aree più colpite dal picco epidemico, per difficoltà nella gestione dei ricoveri in terapia intensiva. Situazione che si è evidenziata drammatica in certe aree della Lombardia, dove si sono raggiunti livelli critici di emergenza sanitaria che hanno determinato olte il 50% dei decessi e della gravità della diffusione dell’epidemia in Italia e che ancora oggi pesa il 40% su tutto il territorio Nazionale. Situazione critica che durante la prima ondata, ha risparmiato la città metropolitana di Milano (1 milione e trecentomila persone). Infatti a giugno si contavano meno di 10.000 casi totali risultati positivi al tampone. Per quanto riguarda il resto dell’Italia, c’era il ragionevole timore di un eventuale picco successivo di contagio, nelle aree del Paese più fragili da un punto di vista delle stutture sanitare e con un alta densità di popolazione. Si è confidato nel fatto che in fase 1 si è agito tempestivamente nel mettere in atto le misure di mitigazione del contagio in tutta Italia.

I dati raccolti al termine del primo picco epidemico dimostravano che i pazienti che avevano avuto necessità di Terapia Intensiva erano stati quasi zero sotto i 55 anni, lo 0.7% dai 55 ai 65 anni, e tra il 3% ed i 5% tra i 70 e 95 anni. Superati gli 85 anni, si osserva comunque un’inversione di tendenza per i soggetti non affetti da altre patologie gravi.

La comunità scientifica internazionale di infettivogia è arrivata alla conclusione che l’infezione da SARS-COV-2 si stia comportando come una infezione opportunistica. Infatti nel 95% dei casi il contagio virale non conduce allo sviluppo di malattia (COVID-19), mentre tende a manifestarsi, con diversi livelli di gravità, in base alla caratteristiche dell’ospite, in una percentuale che non supera il 5% degli infettati e con un tasso di letalità che ancora resta difficile misurare con precisione.

La ricerca scientifica sta testando farmaci e strategie terapeutiche efficaci per contrastare il virus. Da subito si è andati alla ricerca di un vaccino, cercando di accelerare al massimo i tempi della sua realizzazione e produzione di massa. Per questo sono partite ricerche in tutto il mondo che hanno attivato studi di fase 1 (laboratorio), fase 2 (animali) e fase 3 (volonatari umani) in contemporanea. Studi che per questo motivo, se si seguono le tempistiche fino ad ora utilizzate, necessiterebbero anni, prima di poter verificare la sicurezza e l’efficacia del vaccino. Quest’accelerazione ha consentito l’arrivo dei primi vaccini in Europa e a dicembre nel Regno Unito, il primo ad essere stato somminitrato è stato il vaccino anti-Covid PFIZER-BIONTECH (Bnt162b). il prossimo arrivo sarà MODERNA (mRna1273). Le due soluzioni vaccinali funzionano allo stesso modo. Il vaccino contiene le informazioni genetiche, sotto forma di RNA messaggero, affinché i ribosomi delle nostre cellule possano produrre la proteina spike del coronavirus Sars-Cov-2. Questa proteina, che coincide con quella attraverso cui il virus si aggancia alle cellule bersaglio, una volta in circolo stimola una risposta immunitaria, portando il corpo a generare anticorpi neutralizzanti e cellule T, proprio come se fossimo stati attaccati dal vero virus. Poi sarà la volta di ASTRA-ZENECA/OXFORD. E’un vaccino che utilizza un vettore di scimpanzé con deficit di replicazione basato su una versione indebolita di un comune virus del raffreddore (adenovirus), che contiene il materiale genetico della proteina spike di SARS-COV-2. Dopo la vaccinazione, viene prodotta la proteina spike superficiale, che attiva il sistema immunitario affinché attacchi il coronavirus in caso di contagio. Il vettore adenovirus ricombinante (ChAdOx1) è stato scelto per generare una forte risposta immunitaria già da una singola dose e non è replicante e non può quindi, in nessun caso, causare infezione nell’individuo vaccinato.

Vaccini su cui si punta molto, ma che potrebbe dare immunità per un periodo troppo breve, per le carattaristiche che posseggono questi tipi di virus ad RNA. Infatti un numero discreto di persone con COVID-19, non hanno sviluppato immunità permanente perchè in pochi mesi si sono negativizzati gli anticorpi IgG di memoria. Altri rischi temuti dai produttori di vaccino, è il verificarsi della comparsa di eventi tipo di paradosso, fenomeno noto come ADE (Antibody-Dependent Enhancement) ossia potenziamento anticorpo dipendente o meglio potenziamento immunitario/infiammatorio che provoca una maifestazione clinica molto grave della malattia. Si tratta di una sorta di “cavallo di Troia” che permette al virus di introdursi nelle cellule del Sistema Immunitario (macrofagi), costretti biologicamente a digerire gli anticorpi non neutralizzanti legati alle cellule infettate dal virus. In tal modo il virus si repplica al loro interno, uccide le cellule del Sistema Immunitario le quali morendo liberano molecole (citochine) che fungono da potenti attivatori dell’infiammazione. Fenomeno responsabile della così detta “tempesta citochinica” responsabile delle forme gravi di polmonite intestiziale e della Coagulazione Intravscolare Disseminata (DIC) in corso di COVID-19.

Ad oggi sembrerebbe che i produttori di questi tre vaccini abbiamo osservato immunizzazioni in grado di far generare anticorpi neutralizzanti nei confronti del virus SARS-COV-2. La questione quindi sembrerebbe per ora risolta, ma si potrebbe ripresentare se fra un anno il virus mutasse in modo da non consentire più un livello di neutralizzazione anticorpale efficace ed innescare l’effetto ADE nei soggetti vaccinati che si contagiassero nuovamente con nuovo SARS-COV-2 modificato, come avviene in realtà ogni anno per l’influenza stagionale. In questo caso sarà necessaria una tempestiva produzione di nuovi vaccini modificati, ossia aggiornati alle caratteristiche del nuovo Virus mutato. Vaccini da somministrare con grande rapidità in tutti i soggetti precedentemente vaccinati. in caso contrario il rishio del temuto effetto ADE potrebbe teoricamente rendere in nuovi casi di malattia estremamente rapidi e letali proprio nei soggetti precedentemente vaccinati.

Per quanto riguarda l’aspetto clinico della gestione medica del COVID-19, si è scoperto putroppo tardivamente, attraverso le autopsie, non eseguite all’inizio dell’epidemia, per timore della contagiosità del virus, che molte cause di decesso attribuite a COVID-19, erano dovute non solo a polmonite interstiziale ma a meccanismi trombo embolici dei vasi polmonari (DIC). Ipercoagulazione disseminata innescata dalla intensa reazione infiammatoria (tempesta citochinica) prodotta dall’organismo, quando aggredito violentemente dal virus. A questo scopo ora si stanno usando in certe fasi della manifestazione della malattia, anticoagulanti (eparina) e specifci anti-infiammatori (desametasone) per frenare l’eccessiva reazione infiammatoria. Tra tutte le terapie fino ad ora somministrate, uno dei trattamenti che ha dimostrato inizialmente ottima efficacia e specificità, consiste nell’infusione di plasma di pazienti guariti da corona virus, contenenti alcuni tipi di anticorpi, definiti neutralizzanti, in grado di bloccare rapidamente la repplicazione virale. Uno studio pubblicato a novembre avrebbe purtroppo registrato una scarsa risposta a questo genere di infusioni rispetto al gruppo controllo oggetto di studio. Questa ricerca è in contrasto con le molte osservazioni positive raccolte da vari centri clinici nazionali che lo hanno utilizzato. In Italia si stanno anche studiando gli effetti degli Anticorpi Monoclonali (sintetizzati in laboratorio), riproducendo artificilamente in laboratorio gli anticorpi risultati potenti neutralizzatori del nuovo coronavirus, estratti dal plasma di soggetti malati che sono guariti e risultano immunizzati. Lo studio in fase 3 avanzata, prevede di testare l’efficacia di questa immuno profilassi che si estende a protezione del contagio virale, analogamente ad un vaccino, con una durata di copertura di 6 mesi, o come terapia in soggetti infettati da virus SARS-COV-2 asintomatici, così come in pazienti con COVID-19 conclamato in corso.

E’ probabile che la virulenza della infezione che determina COVID-19 che si manifesta solo nel 5% dei soggetti contagiati, ma che colpisce in modo nettamente più grave una minoranza (0,5%), sia correlata a diversi aspetti che dipendo dall’ospite infettato. In questa direzione si conoscono alcuni elementi dovuti alla predisposizione genica come nel caso del genotipo HLA-B27, sottotipo 0.4, presente nel 69% della popolazione della Cina meridionale, ed inferiore al 1% in Europa. Fattore che favorisce l’ingresso del virus nelle cellule alveolari. Più recentemente altri studi hanno correlato la sensibilità e suscettibilità a forme gravi di COVID-19 in soggetti che hanno la presenza di auto anticorpi che interferiscono contro la produzione di Interferon Gamma tipo 1, mediatore dell’imunità nei confronti di un aggressione virale. Per lo stesso motivo alcuni studi preliminari hanno indivituato gli anticorpi anti A del gruppo snguigno del tipo 0, protettivi nei confronti dell’infezione da SARS-COV-2. Tra le altre cause che rendono l’ospite che si infetta con nuovo Corona Virus particolamente suscettibile ad una reazione violenta che conduce a forma grave di malattia, vi è una temporanea depressione immunitaria in soggetti già affetti da una o più malattie croniche in corso (comorbilità) e/o esposti ad elevata carica virale, ossia dalla quantità di materiale infetto con cui si è venuti in contatto o alla velocità di repplicazione virale nelle cellule infettate a seguito del contagio. Nelle forme più aggressive dell’infezione, la dis-reattività della risposta infiammatoria è la vera responsabile della forma grave di polmonite di tipo interstiziale e/o microembolica vascolare (DIC), così come già spigato in precedenza, lo è altrettanto il potenziale, quanto imprevedibile, effetto amplificante immunitario ADE, quando innescato dalla presenza concomitante altri virus ad RNA simili al virus SARS-COV-2 che hanno indotto una reazione anticorpale che si lega al virus non in grado di neutralizzarlo.

Purtroppo la difficile decisione presa dal Governo, in base al parere del comitato tecnico scientifico, di bloccare l’attività lavorativa di quasi tutti i settori produttivi, commerciali, artigianali e professionali, per un lungo periodo di tempo durante la prima ondata, e più limitata ma altrettanto grave, durante la seconda ondata autunnale, ha innescato la più importante crisi economica dal dopo guerra ad oggi, in un contesto di crisi globale. Infatti la maggior parte delle altre nazioni d’europa e del mondo, hanno addottato misure di Lock Down simili alle nostre. Questa condizione drammatica, insieme alla paura del contagio virale, sempre più diffusa nella percezione collettiva della gente, il prolungato isolamento sociale di molti anziani, che hanno dovuto cambiare le loro abitudini, hanno giocando un peso rilevante per la salute pubblica generale. Infatti l’impatto emotivo che la situazione ha prodotto sulla popolazione, ha determinando una condizione sfavorevole per l’equilbrio del Sitema Immunitario di tutti quei soggetti emotivamente più impressionabili o maggiormente coinvolti dalla situazione di incertezza economica che si delinea per il futuro. E’ accertato infatti che paura/allarme/ansia/angoscia, abbassamento del tono dell’umore, disturbi del sonno, provocano disfunzioni nella regolazione del Sistema Neurovegetativo, con conseguenze negative sulla risposta infiammatoria ed immunitaria, specie quando queste alterazioni neuro psichiche restano iper-espresse per periodi prolungati. A conferma del grave disagio psico-sociale che ha colpito oltre il 50% della popolazione, si è registrato un netto incremento dell’assunzione di psicofarmaci di tipo ansiolitico e antidepressivo. Un’altro elemento sfavorevole che ha avvantaggiato la virulenza del COVID-19, deriva da una eccessiva sedentarietà, a seguito dell’ordinanze che hanno obbligato la popolazione a non muoversi per periodi prolungati dalla propria abitazione. Comportamento purtroppo associato ad un abuso compulsivo di dieta a base di carboidrati, come si è evidenziato dal consumo di farina, lieviti, pasta e riso. Tipo di alimentazione che nella fascia di età più a rischio (over 65), conduce alla sindrome metabolica (iperglicemia, dislipidemia e ipertensione), fattore di rischio di infiammazione cronica silente, elemento critico in caso di inefezione da SARS COV 2. Inoltre si stima che la sola sedentarietà, per le conseguenze sopra descritte, provoca 19.000 decessi al giorno a livello mondiale.

In futuro la Storia dovrà giudicare se di fronte a questa pandemia, la scelta fatta dalla maggioranza dei moderni stati sovrani nell’addottare misure tanto restrittive della libertà personale dei cittadini, con conseguenze drammatiche sull’economia di quasi tutti i popoli, sia stata la scelta migliore per preservare il bene comune, o forse solo la più opportuna, per nascondere le evidenti inefficienze sanitarie ed organizzative di molte nazioni moderne, che si sono dimostrate impreparate a gestire una epidemia virale verosimilmente più virulenta di 6/7 volte rispetto alla comune influenza stagionale, se questo questo tasso di letalità verrà confermato in futuro.